您的位置：首頁 > 技術文獻 > 大氣污染監測儀器 > 制藥材料中精確粒度分析的關鍵因素
在如今的各類藥物產品中，70% 的活性成份都是以粉末形式存在于片劑和膠囊中的。對于其它形式，中間產品或賦形劑也常以干粉形式存在。無論哪種存在形式，粉末物質的物理屬性都是定義藥力釋放與產品最終生物藥效的重要因素。此外，粒度分布對判斷粉末的可加工性也很有幫助，例如：是不是易于制造片劑，或可不可以在流水線上傳送。
如今，雖然我們可以使用多種方法進行粒度分析，但最常用的還是激光衍射。激光衍射技術誕生于上世紀 70 年代，最初用于噴霧粒度分析。如今，該技術已廣泛應用于眾多產品的特性分析，包括乳液、懸浮液以及干粉。其檢測速度、動態范圍、滲透性和非球形顆粒的能力較其它技術具有更多優勢。
如今，雖然人們已經將激光衍射檢測作為進行粒度分析的常規技術，但卻仍對優質取樣準備的必要性這一點知之甚少。本文中，我們考察了對實驗室激光衍射檢測以及工藝環境中的在線、實時檢測進行優質粉末取樣和分散所必需的各項要素。還描述了從工藝流程中提取代表性樣品的可用方法，以及在不影響原始被測粒度的情況下確保粉末形成有效分散的技術。
您的樣品有代表性嗎？
干粉分析中最重要的一個因素是，需要進行代表性取樣。無論采用哪種粒度分析技術，都只要分析一小撮兒粉末。因此，我們的假設是，最終得出的結論是對大批材料具有代表性的。
過程中檢測
有些用于在線粉末檢測的方法，可在工藝流程中直接提供實時過程反饋；或取代實驗室手工取樣或內嵌分析。
對于自由流動的材料，最好在粉末運動時，而不是在更容易出現分離的存儲容器中取樣。我們還建議，在可優先采用垂直取樣（例如，從重力流中提�。┑那闆r下，不使用水平取樣或角管 － 如有可能，在隨機篩選后進行。若必須從氣動管道中提取樣品，則應斷開管道中的所有繩索。曾經大量應用于此的插入式流動調節器，現在在制藥環境中已經不太常見了。如今所采用的非插入方式，已成功解決了管道中粉末的均勻化問題，從而消除了下游可能會出現的后續問題。
在工藝環境下，是否選擇激光衍射檢測模式很大程度上取決于其具體應用。通過樣品管道直接進行檢測，有利于取樣，并能簡化安裝過程。對于平均尺寸為 20 微米或更高的特定稀相應用（小于 20 Kg/h），直接內嵌流式細胞法是檢測整批樣品的最有效方法。但是，仍需假定工藝流程中的顆粒分散度是不變的（即原始粒度）。
然而通常情況卻并非如此，因為粉末流中會有凝聚物。只有將粉末樣品送入合適的分散設備，才能分離聚合物。因此，需要對流程中的聚合狀態進行檢測。這樣，內嵌檢測就變得更加重要，并且能夠有關了解粉末可加工性的更有效的數據。
在線檢測取樣
進行分散之前，通常會使用精密的取樣設備對粉末流取樣。通過確保對穿過
整個橫截面的粉末流提取樣品，來進行代表性取樣。實際上，粉末流是運動的。因此，相對于跟隨管道截面周圍不穩定的粉末流，檢測均勻的粉末流更加有效。這些取樣設備還有一個缺陷－ 它們都是插入式設備，會導致取樣區域的粉末流下游出現問題。
檢測前，需要在整個管道中取樣品，這個過程最多耗時五分鐘。由于氣流磨需要數秒的響應時間，因此，粉末取樣耗時很長的儀器無法對預料外的事件做出反應，如在切換氣閥時出現間歇性過濾器泄漏、不穩定以及計時錯誤等。
在工藝流程中有計劃的使用取樣探針，可令取樣過程更加簡便、有效。通過這些方法進行實時樣品提取，從而為工藝師提供所需數據，實現對過程的直接控制。
在取樣開始前充分了解工藝流程，會對獲得有代表性樣品有所幫助。在均勻粉末流中取樣時，可使用帶有一個樣品取樣孔的 J 管探針。該取樣孔面向樣品流，尺寸在 5 到 12 mm 之間，通常必須從垂直工藝管道中取樣（圖 1）。通過確定穿過管道直徑的 J 管處的粒度變化情況，可在安裝探針時驗證樣品流的均勻度。圖 2 所示的是一種通過橫截面的鎮痛劑實例。由于每秒都能夠進行檢測，因此圖中所顯示的粒度記錄中的恒定平均大小曲線，表示管道中樣品的均勻度。若當 J 管面向管道中心橫向穿過時，所顯示的粒度大幅增加或減�。▓D 3），則表示均勻度下降，因此需要在該流程中使用另一種策略。
圖 1 – 與馬爾文 Insitec 在線激光衍射系統共同使用的 J 管凹槽式取樣探針
圖 2 － 工藝管道中作為探針位置函數的粒度參數。平滑的 Dv10、Dv50 和 Dv90 表示粉末流的比較均勻。
圖 3 － 工藝管道中作為探針位置函數的粒度參數。觀察到 Dv50 和 Dv90 曲線發生了大幅變化，表明粉末流不均勻,若樣品流不均勻，則在取樣管上的選取點處鉆取取樣孔（凹槽）（圖 1）可能是正確的解決方式�？纱_定符合樣品傳輸的適當取樣量。之后將計算需收集的取樣孔區域樣品用量。取樣孔分布在凹槽的不同位置，總面積與計算后得出的面積相等。必須在孔洞數量、大小與大量粉末的代表性樣品需求間找到平衡點。
對于每一種情況（特別是存在不均勻粉末的情況），通常我們建議收集代表性樣品并對完整樣品進行離線檢測，從而驗證所選取樣解決方案。另一種方法是靜態流調節。運用這一方法，即使粉末上游分布不均勻，也能夠生成并提取具有代表性的樣品。對特定 API 和管道剖面的不同大小顆粒進行 CFD 建模，可幫助確定要安裝的最適合靜態調節器短管尺寸（圖 4）。安裝粉末流調節短管之后，可能還需安裝簡易 J 形探針取樣器，尺寸通常為調節器下游管道直徑的五倍。
圖 4 － 對不同尺寸的顆粒和管道剖面進行 CFD 建模
實驗室檢測
取樣
在生產線上收集樣品并用于實驗室分析時，優質取樣要求同樣適用。另需注意的是，送往 QC 實驗室進行分析的粉末可能在長途運輸期間已經出現了分離。若不對此加以考慮，將會導致結果出現偏差。因此，
方法
椎四等分
挖掘取樣
工作臺取樣
斜道取樣
旋轉取樣
隨機變化
最大估算誤差 (%)
22.7
17.1
7.00
3.40
0.42
0.25
效率 (%)
0.013
0.022
0.130
0.560
36.30
需要對粉末進行重新分散。處理粉末時必須 圖 5 – 干粉取樣方法及其相關誤差
謹慎小心，尤其是當存在較大顆粒（超過 70 微米）或粒度分布范圍很大和/或有雙峰尺寸范圍時。激光衍射是一種基于體積的檢測技術，因此對樣品中大量材料的微小變化也十分敏感。這是因為，與較小的顆粒相比（一個大小 100 微米的顆粒體積與一百萬個 1 微米大小的顆粒體積相當，因此二者散射響應相同），粗糙顆粒占據了很大的空間。因此有一點十分重要，取樣前應將細微顆粒和粗糙顆粒完全混合。
要在實驗室環境下確保從大量粉末中篩選出代表性樣品，可采用多種方法（圖 5）。若采用簡單的挖掘取樣 － 即在粉末容器的頂部直接進行取樣 － 將造成嚴重的誤差，因為這一技術無法克服粉末分離的問題。采用旋轉取樣器，可通過對運動的顆粒流進行連續取樣獲取正確的樣品，從而將樣品偏差降至最低，因此，該方法是最有效的方法。
盡管精確的粉末分散控制可對采用激光衍射的干粉檢測有很大影響，但在過去的很長一段時間內，人們一直對此技術了解甚少。馬爾文儀器有限公司擁有 23 年分散設備設計和最優使用的經驗，這保證了我們即使面對最困難的應用場合，也能提供應對自如的解決方案。
要將聚合物分散，必須克服
顆粒間的附著力。大顆粒（大于 10 微米）間的附著力很�。▓D 6），只需對樣品進行反復搖動即可。但是，小于 10 微米的顆粒間的附著力卻非常大，10 微米到 1 微米顆粒間的附著力在 101 g 到 103 g 之間。當所檢測顆粒之間的附著力在此范圍內時，
需要巨大的能量才能將顆粒分散。通常，需要將樣品送入氣動文氏管，以確保對顆粒實現高剪切。文氏管中顆粒與顆粒，以及顆粒與管壁間的碰撞，可幫助聚合物分散。要獲得良好的干粉檢測效果，必須施加足夠將顆粒分散的高壓。但當檢測易碎材料，如晶體活性藥用成份 (API) 時仍需十分小心，因為高壓可能導致材料破裂和產品粉碎。
圖 6 － 粒度與附著力之間的函數關系
參考資料：Aerosol Science, Ed. C N Davies, Academic Press, London and New York, 1966
確定是否進行了分散和研磨的惟一方法是“壓力或流速滴定”(pressure or flow rate titration) [REF – ISO13320-1].這種方法可以簡單地將粒度作為驅動文氏管的壓縮空氣壓力或流速率的函數進行檢測，從而確定哪種設置最合適。通過將干法結果與使用濕法分散獲得的良好分散結果進行對比，即可選定正確的壓力。在各種情況下，干法檢測結果永遠不可能優于通過使用正確的濕法分散方式得到的結果。這是由于當顆粒位于氣流剪切力下時，漿料中用于分散的能量和時間大大超過可實現分散的能量和時間。
實例分析
圖 7 中的示例是如何使用干粉分散系統實現典型的晶體藥物粉末的分散。圖中的分散壓力從 0 巴到 4 巴，其間可觀測到粒度大幅下降。其中 Dv90 數值的變化最為明顯，從大約 50 微米下降至 20 微米以下。但是我們無法辨別這是聚合物分散的結果還是原始顆粒分裂的結果。
圖 7 － 藥物粉末的壓力滴定
通過與分散良好的濕法分散結果進行比較，可以掌握所需了解的分散流程。在這種情況下，可在 0.2 巴壓力下觀察濕法－干法相關性（圖 8），建議在該壓力下進行檢測顆粒研磨，并得出已報告的細微顆粒部分中的偏差。
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在線分析的分散方法
使用與實驗室原理類似的原理，可以在在線分析中實現干粉分散。氣動噴射器可將樣品從流程中引入激光衍射檢測區。噴射器的操作基于文氏管原理，它使用其中的氣流速率控制樣品提取和分散速率。還可以通過改變噴射器的幾何結構實現多種樣品類型所需的不同剪切速率。采用何種氣體取決于當地安全要求的最常用氣體，一般說來，氮氣更常用于 IS 應用。
在實驗室檢測中選擇進行噴射器分散的操作條件時，務必謹慎小心。必須在不會引起易碎顆粒粉碎的情況下實現分散。因此要根據氣流速率確定被測粒度的變化情況。通常，應通過將在線結果與之前的實驗室驗證結果進行對比，來選擇正確的檢測條件。
要在將樣品送入激光衍射檢測區域前完成粉末分散，馬爾文 Insitec 系統中可使用兩類噴射器。最常見的是標準噴射器（圖 9），它是粗糙及細微粉末分散的理想之選。取樣時，該噴射器將很大的剪切力作用于粉末，這是由于氣流以正確的角度入射至顆粒流。
因此可以輕易將堅硬的聚合物分離，但該噴射器顯然不適用于易碎的粉末。要確保不將易碎粉末研磨粉碎，可采用顆粒流速滴定。若采用不同的顆粒流速，卻始終在同一特定閾值上重復出現相同的結果，則意味著粉末已完全分散開。
圖 9 － 標準噴射器 －
通過氣動裝置（圖中右側上部）以 90 度角將空氣/氮氣送入其中。
對于易碎顆粒，可將噴射器的幾何結構改為同軸方式，將氣流與粉末流從相同的方向送入。通過輕柔的分散動作實現有效的粉末傳送。因此，同軸噴射器適用于較粗的易碎顆粒劑，或樣品已處于良好的分散狀態，但具有粘度/粘結性以及需要最小顆粒/器壁和顆粒/顆粒相互作用的情況。完成聚合物的分散后，將再次執行簡單的流速滴定任務，但不會生成二次細微顆粒。
如圖 10 所示，可證明同軸噴射器適用于易碎顆粒的曲線。其中同軸噴射器用于將粗糙乳糖輕柔的分散/傳輸至檢測區，而不對其進行研磨。使用很低氣壓（0.5 巴）的 Mastersizer 2000 可影響被測尺寸（在 Dv(50) 中差異小于 2%）。
圖 10 － 同軸噴射器流速滴定
對于較細微的乳糖（如晶體級），則要求具有更高的顆粒分散能力。如圖 11 所示，需要對標準噴射器應用 8.4 m3/hr 的氮氣流，以將乳糖分散成基本成份顆粒。在 Mastersizer 2000 實驗室儀器上獲得的結果與采用 2-3 巴氣壓對細微乳糖進行分散處理的結果相同
圖 11 － 標準流速滴定
圖 12 所示為在同一樣品上使用兩種噴射器所獲得的數據。其中，將粒度作為流速的函數對藥物賦形劑進行檢測。標準噴射器曲線顯示，流速增加時，顆粒不斷減��；而使用同軸噴射器檢測時，粒度則恒定不變。通過對比實驗室檢測的結果，可以估計出使用標準噴射器得到的顆粒是分散的還是碎裂的顆粒（圖 13）。在這種情況下，采用流速為 8.4m3/hr 的標準噴射器系統可產生最佳顆粒（無破裂），而除 1 級外，同軸系統的分散則不完全。
圖 12 － 采用相同氣流速率的不同噴射器類型對粒度的改變
圖 13 － 使用 Insitec 在兩種不同的在線噴射器 (8.4 m3/hr) 上進行的不同賦形劑檢測與 Mastersizer 2000（1.5 巴分散壓力）上的檢測進行對比。如圖可見，使用標準噴射器在各級別下均實現了顆粒分散。
結論
API 粉末和賦形劑的粒度，是對其制造和最終使用進行檢測和控制的重要參數。我們不應忽視進行正確可靠的粒度檢測的必要性。只有掌握統計代表性取樣和 API/賦形劑分散的方法，才能進行正確的檢測，從而實現最佳顆粒分散。選取合適的取樣器、噴射器、容器和氣流速率后，將在線分析結果同使用正確標準操作程序的實驗室檢測結果進行對比會大有裨益。該步驟可確保結果的可信度。之后
可使用這些檢測結果，在充分認識已證實的 QC 檢測相關性的情況下，進行產品流程控制。
在線及內嵌技術的另外一個優勢是安全。散落于密封容器外的 API 極少，也就不容易對操作人員和環境造成影響。材料將直接回到生產流水線，對于規模較小的流程會對全部材料進行內嵌檢測，之后將其回收至隔離器的過濾器中。
需要格外重視的是，對于全部藥物，任何解決方案都不是萬能的。決定采取最終解決方案前，必須謹慎小心地考慮各項因素。
馬爾文儀器具備精深的專業知識、多種硬件設備和專用軟件，無論是對粗糙/細微、有粘性的顆粒，還是自由飄動的顆粒，我們都能為您提供所需的在線和實驗室粒度確定工具。
參考資料
”[REF – ISO13320-1].ISO13320-1
Particle Size Analysis - Laser
Diffraction Methods.Part 1:General Principles, ISO Standards Authority (1999).參考資料可從 http://www.iso.ch. 獲取
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