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至：  Innovations in Pharmaceutical Technology

問題：  2006 年 12 月

提交單位： Hilary Harris

Kapler Communications

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日期： 2006 年 10 月 10 日

代表： 馬爾文儀器有限公司

標題： 用在線粒度分析改進藥物制造

案號：  MAL/JOB/1168

作者： David Pugh

流程營銷經理

&

Susan Aberle

在線大小分析小組項目經理

馬爾文儀器有限公司

 Enigma Business Park

 Grovewood Road

 Malvern

 Worcestershire

 WR14 1XZ

 電話： 01684 892456

 傳真： 01684 892789

 www.malvern.com

字數： 1700

圖和表： X4（文檔末尾處帶題注的縮略圖，僅供參考。也作為單獨的文件發送）

圖 1   常規藥物處理。

圖 2   開發新的藥物處理模式。

圖 3   輥式壓縮機給料中斷。

圖 4   檢測顆粒制造端點。

用在線粒度分析改進藥物制造

作者：   David Pugh 和 Susan Aberle，馬爾文儀器公司

過程需要進行驗證是制藥行業傳統上采用相對保守的制造戰略的原因之一。驗證包括開發一套特定的程序，以最大程度地實現可重復操作。方法是根據經驗。每一階段送入相同的材料，在不同的點上執行相同的檢查操作，確保產品的一致性。核心是重復性動作，而非對真實過程的理解和控制。

對于向 FDA 申請批準新藥來說，過程驗證意義重大。一旦過程變更，就需要重新修訂本文檔，因此需要避免�；�于上述原因，藥物制造商們通常遵循公認的流程。于是，該行業在應用新技術方面落后于其它制造部門。

FDA 的過程分析技術 (PTA) 計劃鼓勵采用新的分析工具，來簡化基于控制而非基于配方的方法，借以改變這種局面。該技術的兩大目的是：鑒別物理屬性和化學成分實時分析的方法；清除實際存在和已經發現的法規障礙，以引進新方法。為了改進變化，管理部門提供了“避風港”機制，用來簡化在現有過程中采用新儀器的方法。將來，FDA 審查的核心可能會是發展較差的控制戰略。這顯然為流程變革提供了額外的動力。 

本文有一項與 PAT 計劃相關的議題 – 實時分析的采用，將就某些與在線或內嵌粒度測量有關的細節展開探索。與離線測量相比，在線測量能夠產生一個持續的實時數據流。通過包含關鍵制藥設備的示例，突出顯示了這些能夠被用來優化過程操作的數據。

改變常規慣例

圖 1 中顯示了常規制藥流程，每一階段分批介紹。產品的化學成分在早期通過反應和后續研磨固定下來。最終的粒度和藥劑均勻性由一系列下游制藥操作（研磨、混合、壓緊、顆粒制造和壓片）來控制。每一過程單獨驗證。每次操作完成之后，進行后續處理之前會執行一系列離線分析。

這樣做沒問題。它提供符合質量要求的藥物，使得制造商能夠滿足客戶的期望。但由于成本高且勞動力密集，該方法不是特別有效。操作和分析時要求大量的人工輸入，涉及的相關設備數量龐大且經常閑置。產品收益通常很低，而且由于該過程并不能始終嚴格監控，產品合格率往往很低。如果成品不符合規格要求，原因通常不得而知。

高度依賴離線分析更會使問題變得撲朔迷離。分析實驗室的生產能力會限制產量，而且，產品管制也可能成為問題。離線分析將增加人體感染產品的可能性。在一些情況中，人體感染和藥物管制參數可能會使藥物的最終效果大打折扣。

圖 2 中的流程圖更為直觀�，F在每一個步驟更緊密地和小型連續設備中執行的操作結合起來。嵌入式實時分析儀提供了符合要求的控制等級，大大消除了人體感染的可能性。在強化 21 世紀的《藥品生產質量管理規范》時，FDA 關注了此種類型的處理方式。這種變化將使制藥部門逐漸趕上其他產品收益超過 98% 且相對而言生產浪費較少的化學品生產商。

這種處理方式需要以可靠的在線或內嵌分析儀來應對一系列變量，尤其是成分和粒度。激光衍射是用于粒度測量的完善技術。離線儀器已經廣泛應用于制藥部門，而且在線系統在制藥行業和其它領域的應用也變得越來越普遍。因而，此種裝置的技術風險相對較低。

轉換為在線分析

離線分析已經消除了那些困擾著在線或內嵌分析的約束和顧慮。對人力分析的要求已經被忽略不計。更多高質量的數據快速應用而生。對樣品典型特性的顧慮、樣品制備和分析程序的重復性、樣品送往實驗室時發生的變化以及與處理變化相關的分析頻率都被消除了。

在線分析允許操作員實時連續地觀察整個過程，可以改變操作效率，可以制定更為高效的人工控制策略，自動化控制因而成為一項選擇。

有關應用在線數據的益處，現總結為以下四點：

穩定的狀態優化

如果一個裝置在穩定狀態下持續運行，那么我們就認為，它的運行最接近規格要求。如果實現了該目標，就可以優化產品質量，減少浪費，實現變量成本的最小化。

采用離線分析時，可能需要每一小時拿取一次樣品進行測量，分析會耗時 30 分鐘。這意味著通過那些描述 30 分鐘之前的狀態的數據來控制工廠。因此，任何不符合規格要求的方法，都要慢慢進行調整。結果只能在調整之后一段時間內顯示出來。

最終結果是對工廠的控制相對不足。理解如何能有效地控制流程，或者對生產用料符合規格充滿信心——要做到這兩點都很困難。在這種環境下，為了確保沒有過大的顆粒進入下一階段而出現的過度處理現象非常普遍，如對材料的過度研磨等。

相反，在線分析測量會每隔 4 秒鐘進行一次。操作員能夠快速捕捉到任何不符合規格要求的地方，并在采取調整措施后很快看到結果。操作中的變量和產品質量之間的相互關系變得很明確，對于控制工廠的信心也會隨之增長�，F在，工廠可以在最佳狀態下運營，高效率地符合規格要求——尤其是在安裝了自動化控制之后。實現工廠產量和處理效率的最大化。

流程混亂檢測

如果給料出現中斷、機械出現故障或無法使用，如何快速檢測到這些問題？在線分析中，嚴重影響產品質量的流程混亂幾乎可以立刻檢測出來。圖 3 列出了突出顯示輥式壓縮機給料中斷的屏幕快照。

這些測量采用了馬耳文 Insitec 系統，基于激光衍射的粒度分析儀。采用激光衍射技術，粒度通過樣品中的顆粒散射光時產生的模型來確定。光對樣品的透射是進行分析的先決條件，因此用變量傳輸來監測。傳輸值高時，會有更多的光線穿過樣品。圖 3 中的傳輸峰值顯示樣品線中材料濃度較低，即給料速率已經降低。這可以通過粒度測量來確認。粒度已經減小。通過壓縮機的流量減少，由此導致壓縮效率降低。更多顆粒未經壓縮即通過了系統。

一旦檢測到種問題，就可以迅速采取行動，避免毀壞成批或大量材料。

瞬態運行

即使裝置連續運轉時，也存在瞬態運行，特別是生產多種產品時。在啟動、停機和產品變更期間，工廠運營往往并不理想。因此，需要快速通過這些階段，將工廠不生產有用產品的時間縮到最短。

瞬態運行期間，變量經過處理，盡快使工廠有效運轉。應用實時數據，立刻能夠看到這些操作效果，并且更快地進行修正。有關制藥研磨機的開動范例說明了這一點。采用離線分析，需要 50 分鐘的時間調整研磨機，使其生產的產品符合規格。這個反復的程序包括更改研磨參數，取樣和分析，然后再進行修改，等等。而采用在線分析，僅需花費 7 分鐘，而且需要的人工干預更少。操作的效果可以即時看到，因而啟動時間只受研磨機的狀態限制。

端點檢測

當保留分批處理時，仍然可以通過精確測定過程端點，使用實時數據提高處理效率。比如分批顆粒制造，目的是增加粒度，直到符合精確規格，然后停止該流程。圖 4 顯示了跟蹤的粒度增長趨勢。憑借這項數據，很容易就可以對增長率以及完成分批的時間做出估計。

采用離線測量，需要花費很大力氣進行取樣和分析，以此獲得流程如何運行的信息，而且對端點的確定也不精確。

總結

PTA 計劃旨在鼓勵藥物制造商們使用分析工具提高流程效率。在線分析為制造商們提供了關于流程方面的詳細視圖，直接將流程轉換為易于理解的知識，并強化對流程的控制。它的使用簡化了從基于經驗的操作到基于知識的操作之間的轉化，能夠帶來巨大的經濟收益。在線粒度分析技術日臻完善，風險－回報平衡也趨于樂觀。

圖

圖 1 – 常規藥物處理。

圖 2 – 開發新的制藥處理模式。

圖 3 – 輥式壓縮機給料中斷。

圖 4 – 檢測顆粒制造端點。