標題氨基酸催化降解過程,你了解嗎?

氨基酸是生命過程重要的參與成分。食物攝入、合成 / 降解蛋白、合成其它生物分子等過程都涉及較大量的氨基酸，所以人體每日氨基酸的流水是相當可觀的。因此很多生物過程利用氨基酸和其代謝物也就順理成章了，如同林區很多工具、建筑多為木制。氨基酸代謝酶的一個重要功能是調節免疫系統活性，其中最著名的是降解色氨酸的 IDO。Incyte 自己的 Epacadostat 最為領先，與默沙東的 PD- 1 抗體 Keytruda 的三期臨床試驗 ECHO-301 結果有望明年揭曉。

CB1158 則催化精氨酸的降解，而精氨酸如果過度降解會造成 T細胞對抗原敏感度下降。T 細胞受體與抗原結合導致 CD3 的內化和降解，T 細胞需要合成新的 CD3 以維持敏感性。如果精氨酸濃度不夠會導致 CD3 zeta 鏈表達下降。正常精氨酸血液濃度在 50-150 微摩爾，如果低于 40 微摩爾則會導致免疫抑制。這本來是機體在營養不足時做出的應激反應，但被腫瘤細胞利用。很多腫瘤會過度表達精氨酸水解酶而逃避免疫系統的懲罰。

CB1158 在臨床前模型抑制精氨酸水解酶、降低血液和腫瘤組織精氨酸濃度、并在多個腫瘤模型顯示一定單方療效。更為重要的是 CB1158 與其它免疫檢查點抑制劑如 PD-1、CTLA4、IDO 抑制劑顯示協同效應，可能成為腫瘤組合療法的一個重要組成。由于 CD3 是另一類免疫療法 CAR- T 和雙特異抗體的體細胞靶標，所以 CB1158 也可能和這些療法組成復方，理論上應用前景可能很廣闊。

但是 CB1158 的估值和兩年前 Flexus 的 IDO 抑制劑比簡直不可同日而語。CB1158 已經開始了一期臨床，而 Flexus 的 IDO 當時還只在臨床前研究，卻被施貴寶以 8 億首付加 4.25 億里程金收購。而 Calithera 盡管還有其它產品如與施貴寶合作的谷氨酸水解酶抑制劑 CB893，但其市值在今年上揚近 50% 前還不到 1 億美元。從色氨酸到精氨酸，免疫療法逐漸回歸理性。