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技術文章
AZD5363 Akt抑制劑技術文獻及說明書
一、化學數據
分子量:428.92
化學式:C21H25ClN6O2
CAS號:1143532-39-1
穩定性:
3年 -20℃粉狀
6個月-80℃溶于溶劑
溶解性 (25°C) 體外：
DMSO 86 mg/mL (200.5 mM)
水 <1 mg/mL (<1 mM)
乙醇 <1 mg/mL (<1 mM)
注意：<1 mg/ml 指產品微溶或不溶
二、生物活性
產品描述：
AZD5363有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亞型，在無細胞試驗中IC50為3 nM/8 nM/8 nM，對P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，而對ROCK1/2抑制活性較低。Phase 2。
體外研究：
AZD5363是有效的Akt抑制劑，抑制Akt1, Akt2 和 Akt3時，IC50分別為3 nM, 8 nM 和 8 nM。PIK3CA突變的激活，腫瘤抑制基因PTEN的丟失或失活，或HER2的擴增，都與AZD5363有著顯著的關系。此外，還可以看出細胞系的RAS突變狀態與抗AZD5363之間的相關性。AZD5363在細胞中抑制AKT底物的磷酸化，效價約為0.3〜0.8μM。AZD5363抑制182種實體和血液腫瘤細胞系中的41種細胞增殖，效價為< 3 μM。
體內研究：
AZD5363按100, 300 mg/kg劑量口服給藥裸鼠，降低BT474c移植瘤中PRAS40, GSK3β,和 S6的磷酸化，這種作用具有劑量和時間依賴性，也可逆性地增加血糖濃度，且降低U87-MG移植瘤中2[18F]氟-2-脫氧-d-葡萄糖(18F-FDG)的攝取，這種作用存在劑量依賴性。AZD5363按130, 200, 和300 mg/kg劑量慢性口服給藥從各種腫瘤類型衍生的移植瘤，包括抗Trastuzumab的HER2+乳腺癌模型，抑制移植瘤的生長，這種作用存在劑量依賴性。AZD5363在乳腺癌移植瘤中也顯著增強 Docetaxel, Lapatinib, 和 Trastuzumab的抗腫瘤活性。
特征：
AZD5363具有良好的臨床前期耐受性，和AKT抑制劑的藥效學特性，且不同于其他AKT抑制劑具有卓越的特性，已經進入臨床開發階段。
三、實驗操作
細胞試驗:
細胞系：182種實體和血液腫瘤細胞系
濃 度：0.003 μM-30 μM
處理時間：72 小時
方 法：通過MTS和Sytox Green2種方法測定細胞增殖實驗。細胞接種在96孔板中，在37°C下,含 5% CO2的環境中溫育過夜。使用濃度為30 到 0.003μM的 AZD5363處理細胞72小時。對于MTS端點，通過CellTiter AQueous非放射性細胞增殖檢測試劑測量細胞增殖。對于Sytox Green 端點，在TBS-EDTA buffer 中稀釋的Sytox Green核酸染料加到細胞中（終濃度為0.13μM），使用Acumen Explorer測定死亡細胞數。通過加入Saponin（終濃度0.03％，在TBS-EDTA buffer中稀釋）使細胞具有滲透性，溫育過夜，并測量總細胞數。MTS 和Sytox Green 端點都是給藥前測量，使用吸光度讀數（MTS）或活細胞計數測定將實驗組細胞的生長降低到未處理組細胞的一半所需要的濃度值。
動物實驗:
動物模型：攜帶 BT474c, U87MG, KPL-4, HCC-1187 移植瘤的雌性裸鼠和雄性SCID小鼠
配 制：溶于 10% DMSO 25% w/v Kleptose HPB
劑 量：130 mg/Kg-300 mg/Kg
給藥處理：口服處理
溫馨提示：以上技術文獻源于轉載，僅供參考，不作為實驗的*終依據。
原創作者：上海一基實業有限公司
