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首次證明轉錄因子 FOXA1 蛋白的新二聚結合形式
點擊次數：644 發布時間：2018/4/25
轉錄因子蛋白 FOXA1 屬于叉頭框家族（forkhead family）成員，在細胞增殖、分化、胚胎成長、器官發育、腫瘤的產生與發展等過程中起著重要的作用。FOXA1 蛋白在腫瘤細胞中的表達情況與腫瘤惡性程度和分子分型有著高度的聯系�；蚪M測序結果表明，FOXA1 能夠調控激素受體蛋白，例如雌激素受體蛋白（Estrogen Receptor，ER）、雄激素受體蛋白（Androgen Receptor，AR）、糖皮質激素受體蛋白（Glucocorticoid Receptor，GR）等與基因組的結合及其下游基因的調控。更特別的是，FOXA1 蛋白被證明能夠與核小體結合，并協助打開封閉的染色質結構和允許其他轉錄因子與相對應位點結合，因其具有此種特性，FOXA1 也被稱為“先鋒轉錄因子”，研究 FOXA1 是如何識別與結合基因組也成為研究先鋒轉錄因子家族蛋白的一個重要的方向。
Ralf Jauch 課題組長期致力于研究轉錄因子蛋白與基因組結合調控的分子機制。課題組在前期研究中，利用新的生物信息學算法分析得到了包括 FOXA1 同源二聚體結合位點的一批新的轉錄因子二聚結合基序位點，緊接著圍繞著 FOXA1 的同源二聚體基序開展進一步的研究。該研究首先利用生物化學技術體外驗證了 FOXA1 蛋白能夠以二聚體形式結合在新基序上，蛋白結構模擬顯示 FOXA1 蛋白分子的二聚結合是由 DNA 基序介導的，基因組測序結果顯示 FOXA1 在乳腺癌和肝癌細胞中 FOXA1 蛋白在二聚體基序上富集并能夠在 PI3K 信號通路被抑制的時候調控染色質動態變化，其次，進一步通過生物信息學以及細胞生物學技術篩選出了能夠影響 FOXA1 二聚結合的與疾病相關的單核苷酸多態性（SNP），其中有著與骨質疏松及帕金森疾病相關的致病 SNP，為未來相關疾病的研究治療提供了新的方向。
論文的作者為博士生王學聰，通訊作者為研究員 Ralf Jauch，該工作得到了新加坡基因研究所、波蘭華沙大學、麻省理工 - 哈佛大學博德研究所、德國馬普研究所等合作者的大力支持。
左圖顯示 FOXA1 同源二聚體結合基序（DIV），右圖遷移試驗證明 FOXA1 能夠與 DIV 基序二聚化結合（D 部分）
