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揭示果蠅 tsRNA 的作用機制
來源于 tRNA 的 tsRNA 是近年新發現的一類小 RNA，研究發現 tsRNA 并非 tRNA 的隨機降解產物，其與環境脅迫應答、細胞增殖和癌變、表觀遺傳等過程有關。先前研究表明 tsRNA 可以調控細胞的整體翻譯水平，但是對其作用機制并沒有統一的認識。
陸劍研究組首先通過對公共數據庫中果蠅小 RNA 數據的分析，發現果蠅中大多數 tsRNA 是高度保守、普遍存在、并且有較高的豐度，揭示這些 tsRNA 可能有重要的生物學作用。結合 tsRNA 細胞轉染、mRNA-seq、核糖體圖譜（ribosome profiling）和雙熒光素酶報告實驗，他們發現 tsRNA 轉染后能顯著降低細胞的整體翻譯水平，并且 tsRNA 通過進化上保守的互補序列來識別并抑制靶基因 mRNA 的翻譯。他們靶基因預測結果顯示 tsRNA 傾向于結合并抑制細胞翻譯系統主要蛋白的 mRNA 分子，從而解釋了 tsRNA 如何通過序列互補的模式來抑制細胞整體翻譯水平。此外，對血清饑餓狀態下的果蠅 S2 細胞的實驗結果表明 tsRNA 參與了細胞的饑餓應答過程，并且這個過程是獨立于 mTOR 通路，但是依賴于果蠅的 AGO2 蛋白。
(A) 果蠅 S2 細胞的實驗處理和測序流程；(B) 果蠅細胞“tsRNA 連環計”的脅迫應答模型。
基于上述結果，該研究提出了果蠅細胞中“tsRNA 連環計”的脅迫應答模型。在脅迫條件下，生物體的細胞翻譯水平通常會下調。在“tsRNA 連環計”模型中，首先 tsRNA 的生成會減少細胞中 tRNA 的豐度從而降低細胞整體翻譯水平；其次 tsRNA 通過序列互補特異性抑制細胞翻譯系統關鍵組分蛋白的 mRNA 自身翻譯，從而降低細胞的整體翻譯水平�；� tsRNA 的連鎖反應使得細胞能夠迅速高效的產生脅迫應答。該研究首次揭示了果蠅中 tsRNA 介導的調控過程對細胞的能量平衡和代謝適應性的關鍵作用，對深入理解 tsRNA 的機制和功能提供了新的思路。
陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士后羅詩琦（現中國農業大學崗位科學家）、何峰（現浙江大學醫學院講師）、羅俊杰（現中國農業大學崗位科學家）、博士生竇圣乾、生命科學聯合中心博士生王奕蓉是論文的共同作者，生命科學聯合中心博士生郭安南為論文的共同作者。生科院研究生張宏同學亦對本研究提供了重要幫助。內華達大學的陳琦博士提供了建設性的意見。本研究得到了科技部、國家自然科學基金、青年千人計劃科研啟動經費、中國博士后基金和北大 - 清華生命科學聯合中心的支持
