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發現 PINK1 的自磷酸化修飾在線粒體質量監控中起重要作用-齊一生物
王濤實驗室在模式生物果蠅中建立 PINK1/Parkin 誘導的神經元退化的疾病模型，旨在進一步解析 PINK1/Parkin 介導的線粒體質量監控通路的分子機理。運用 Phos-tag 電泳手段，作者發現果蠅 PINK1 蛋白存在自身磷酸化修飾，且通過質譜分析發現果蠅 PINK1 蛋白只在 346 位絲氨酸存在磷酸化修飾。在果蠅復眼中表達線粒體定位的 PINK1 和 Parkin 能引起光受體神經元退化，而 346 位絲氨酸突變成丙氨酸完全抑制 PINK1/Parkin 導致的細胞壞死表型。作者進一步發現 PINK1 的自身磷酸化修飾對于激活它對 Parkin 的激酶活性是必需的，作為 PINK1 的直接底物，破壞 PINK1 介導的 Parkin 磷酸化修飾也能大大緩解 PINK1/Parkin 引起的光受體神經元死亡表型。 作者還進一步剖析了 PINK1 和 Parkin 磷酸化修飾在線粒體質量監控通路中的機制，發現 PINK1 的自磷酸化修飾對于招募 Parkin 易位到線粒體上以及激活下游 Parkin 泛素連接酶活性都是必需的，有趣的是 Parkin 磷酸化修飾的缺失并不影響它的線粒體定位，但大大抑制了自身活性和 PINK1/Parkin 下游通路的激活。*后，作者通過體內 Knock-in 實驗發現自磷酸化缺陷型 PINK1 表現出 pink1 突變體相似的運動神經元的退化和線粒體的崩潰表型，從而體內證明 PINK1 346 位絲氨酸的自磷酸化修飾在線粒體質量控制中的關鍵的作用。通過這些工作建立了 PINK1 蛋白激酶招募泛素連接酶 Parkin 的分子機制，該研究有助于更加深入了解因線粒體損傷造成帕金森氏綜合癥的致病機理，為 PD 的治療提供有效的理論依據。
