蛋白質的降解調控是極其重要的生物學過程，在細胞分裂和分化、先天性免疫、適應性免疫、基因表達調控以及蛋白毒性響應等重要的生物過程中發揮關鍵調控作用。在真核細胞中，大部分的蛋白降解都是通過泛素化和蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome pathway），在一個稱之為26S蛋白酶體（26S proteasome）的復合物中被降解的。26S蛋白酶體由一個桶狀的核心復合物（20S）和兩個調控復合物（19S）構成。雖然20S核心復合物的高分辨晶體結構已經在多個物種中得到，但是完整的26S蛋白酶體結構始終停留在6-10Ao的中低分辨率水平，極大地限制了對蛋白酶體降解蛋白質這一過程的認識。

大量的研究表明，蛋白酶體是一個復雜的分子機器，其降解蛋白是一個高度動態的復雜過程。天然的蛋白酶體的構象存在大量的亞穩定態，使冷凍電子顯微鏡技術成為解析其結構的手段。毛有東課題組利用他們發展的冷凍電鏡數據分析的新算法，通過并行統計機器學習，實現了在超級計算機中對這些細微動態構象的深度分類，*終得到了人源蛋白酶體3.6-4Ao的基態高分辨結構和其他三個亞穩態結構，并首次觀察到核心復合物（20S）的底物通道自發從關閉到打開這一動態過程的結構變化，詳細分析了蛋白酶體功能活化的結構機理，為蛋白酶體功能的動力學調控提供了重要的結構基礎。耶魯大學講席教授Mark Horchstrasser高度評價了該研究工作。他在專題點評文章中指出“The new cryo-EM structural findings, particularly in the study by Chen et al., provide a valuable structural framework for further mechanistic analysis of the proteasome”。

圖蛋白酶體基態的高分辨結構（A）與蛋白酶體降解底物的動態調控的機理推測圖（B）