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揭示細胞自噬反應新調控機制-齊一生物
然而，面對這樣的疾病，我們尚未找到有效的解決方法，因為我們仍然不了解TBK1與OPTN之間確切的相互作用機制，從而限制了有效療法的開發。
結果顯示，具有高度進化保守性的OPTN N端結構域（NTD）和TBK1 C端結構域（CTD）直接介導了二者間的相互作用。研究者們還得到在OPTN的NTD和TBK1的CTD所形成晶體結構，分辨率達2.05埃。其中，上述兩種組分通過10組鄰近氨基酸側鏈間的相互作用，以螺旋結構結合形成異源二聚體，并通過OPTN NTD C端的卷曲螺旋結構域間的相互作用，與另一個這樣的異源二聚體以相互平行對稱的形式組合成異源四聚體。
▲OPTN N端結構域和TBK1 C端結構域形成的異源四聚體（圖片來源：Nature Communications）
這種異源四聚體的形成方式可能不僅存在于OPTN和TBK1之間。研究者們還解析了TBK1結合支架蛋白NAP1的復合物的晶體結構，發現了類似形式異源四聚體的形成。他們推測，NAP1可通過與TBK1結合將其招募至另一種自噬受體NDP52上，由于NAP1同時可與后兩者相互作用。這說明，其他蛋白可能會與OPTN競爭結合TBK1，以實現TBK1多樣化的功能。
那么，OPTN與TBK1突變導致部分疾病的原因是否就與二者間的結合有關呢？似乎還不完全是。在許多致病的OPTN突變發生于C末端區域，可影響OPTN與待降解貨物蛋白的選擇性結合。即便在五個已知位于OPTN NTD的突變中，只有E50K直接介導了與TBK1的結合。不過，E50K這種突變可不一般，它所導致的廣角性青光眼的癥狀要比其他突變要嚴重得多。這是不是因為E50K突變“斷絕”了OPTN與TBK1之間的聯系呢？
▲E50位點介導OPTN和TBK1相互作用（圖片來源：Nature Communications）
恰恰相反。研究者們發現，E50K突變不僅沒有阻斷OPTN與TBK1異源四聚體的形成，還通過離子相互作用加強了兩種蛋白間的親和力。同時，E50K突變似乎還影響了OPTN的寡聚化狀態。在Hela細胞中，E50K突變導致OPTN形成異常的聚集體。相比之下，位于TBK1的CTD、直接介導與OPTN結合的E696若發生E696K，則可在細胞內導致二者間相互作用幾乎喪失，然而卻不影響與NAP1的結合。
研究者們認為，通過OPTN C端的UBAN結構域，OPTN-TBK1異源四聚體可識別待降解細胞組分（如線粒體）上的泛素鏈，并在TBK1對OPTN的磷酸化激活下，加強了與泛素分子和ATG8蛋白的結合，促使上述細胞組分*終被溶酶體降解。這一自噬機制受到TBK1胞內分布和活性的調節，對保持細胞（尤其是神經元）內穩態十分重要。該發現將有助于我們找到多種神經退行性疾病和溶酶體貯積病的有效療法。
