肌萎縮側索硬化（ALS或盧伽雷氏癥）是一種毀滅運動神經細胞的進行性疾病�；颊邥�逐漸喪失控制肌肉運動的能力，*終無法說話、吞咽、移動和呼吸。ALS背后的細胞機制也存在于某些類型的癡呆癥中。

在*近發表于《Nature Medicine》期刊的研究中，凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）研究人員發現了一種RNA結合蛋白質（TDP-43）可能促使ALS疾病發展的方式。RNA負責將指令從DNA運輸到蛋白質-建造機器，進行蛋白質的制造。

TDP-43蛋白質通常結合到新讀取指令的小片段RNA，幫助其在神經細胞核內部的往返穿梭。新研究首次描述了TDP-43在神經細胞內部處于錯誤位置的分子后果，并表明糾正其位置能夠恢復神經細胞的功能。TDP-43在神經細胞中的錯位，是ALS和包括額顳葉癡呆（FTD）、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病在內其他神經系統疾病的一個標志。對這些疾病共同機制特性的研究，可能產生廣泛的影響，并加快療法的開發。

為了找到錯位TDP-43，研究人員們在高性能顯微鏡下查看了ALS或FTD患者去世后捐贈的神經細胞。他們發現，TDP-43積累在神經細胞線粒體中。通過物理分離受影響的線粒體，研究人員能夠精確定位TDP-43在這種亞細胞結構內部的確切位置。還能夠描述*可能錯位的蛋白質變體的特征。

“通過多種方法，我們已經識別出包裹基質的線粒體內膜作為線粒體TDP-43的主要場所”該研究領導者、凱斯西儲大學醫學院病理學系Xinglong Wang博士解釋道，“線粒體可能是TDP-43在各種神經退行性疾病的瀕死神經元中的主要積累場所。”

研究人員發現，一旦進入線粒體，TDP-43將恢復其RNA結合作用，并將自身附加到線粒體遺傳物質。這會擾亂線粒體為細胞產生能量的能力。Wang的團隊能夠精準識別線粒體中被TDP-43結合的RNA，并觀察到線粒體蛋白復合物由此導致的分解。這一發現闡釋了TDP-43在神經細胞內部錯位的后果，開啟了更深層次研究一系列神經系統疾病的大門。雖然這項研究關注于ALS和FTD，但Wang表示：“TDP-43錯位代表著一種關鍵的病理特征，與一半以上阿爾茨海默病患者中的癥狀存在強烈關聯。”

TDP-43編碼基因中的突變一直與神經退行性疾�。ū热鏏LS和FTD）存在關聯。Wang的團隊發現，TDP-43中的疾病相關突變會加劇其在神經細胞內的錯位。研究人員們還確定了被線粒體識別作為使其進入信號的TDP-43節段。這些節段可能作為治療靶點，研究發現阻斷它們能夠防止TDP-43在線粒體內部駐留。重要的是，使用小型蛋白質，Wang的團隊能夠在小鼠中保持TDP-43處于神經細胞線粒體外部，“幾乎完全”防止神經細胞毒性和疾病進展。

“我們首次提供了抑制TDP-43線粒體駐留足以防止TDP-43-相關神經變性退化的新概念”Wang說，“以線粒體TDP-43為靶點，可能開發出治療ALS、FTD和其他TDP-43-相關神經退行性疾病的新型治療方法。”