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齊一生物：全球首次修復地中海貧血缺陷基因
點擊次數：167 發布時間：2016/7/14
地中海貧血是一種在廣東地區高發的遺傳病，要根治只能進行造血干細胞移植。但由于配型困難，地貧患者往往只能不斷輸血以維持生命。近日，廣州醫科大學附屬第三醫院（簡稱廣醫三院）教授孫筱放帶領的團隊，在全球首次通過的基因編輯技術成功糾正了β型地貧的誘導多能干細胞中的一種基因突變，使之能分化出正常的造血干細胞，這也意味著，β型地中海貧血患者有望實現造血干細胞的自體移植。目前，這一研究已發表在經典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上。
配型難費用貴
異體移植成奢望
研究團隊為廣醫三院廣東省產科重大疾病重點實驗室和廣東省高校生殖與遺傳重點實驗室。團隊帶頭人孫筱放介紹，β型地中海貧血源于HBB這一基因的突變，在中國*常見的HBB突變有三種基因型，其中CD41/42（-CTTT）是兩廣地區*常見的突變類型。
HBB基因的突變帶來了β血紅蛋白合成缺陷，*終導致患者自身難以合成紅細胞，引發貧血。因為缺少紅細胞，地中海貧血患者會出現發育障礙、器官功能障礙等臨床癥狀，如果不及時治療，會導致死亡。“地貧的諸多癥狀，在新生兒出生的半年后就會逐步顯現，如果不進行干預，孩子往往活不過一歲。”孫筱放說。
地貧治療目前只有兩種治療方法，其中就是通過不斷地輸血，給患者補充紅細胞，用以維持生命。“一方面患者每兩周就需要經歷一次幾乎全身性的換血，一旦停止就會危及生命；另一方面，長期輸血會給患兒家庭帶來巨大的經濟負擔。”該研究主要負責人、廣醫三院廣東省產科重大疾病重點實驗室副研究員牛曉華說，更重要的是，輸血補充紅細胞的治療方法，只能治標，不能治本。
目前臨床上的根治方法是將正常人的造血干細胞移植給地貧患者，使患者能夠誘導分化出足夠的紅細胞。然而，造血干細胞配型的概率非常低，據統計，異體基因配型成功的概率在三萬分到一百萬分之間。
目前，造血干細胞能完全匹配的供體，大多只出現在有血緣關系的父母親和兄弟姐妹中。再加上費用高達50萬元左右，造血干細胞移植對于大多數地貧患者而言是一種奢望。
培育患者成體細胞
自身產生正常造血干細胞
孫筱放團隊多年來致力于干細胞和地貧的研究，試圖解決地貧患者造血干細胞來源問題。他們設想，能否對地貧患者的基因缺陷進行修復，使得地貧患者自身能夠分化出正常的造血干細胞。
牛曉華介紹，在實驗中，他們采用了誘導多能干細胞進行基因修復。“相比于胚胎干細胞，誘導多能干細胞不會產生倫理問題，而且很可能不會引發免疫反應，也非常適合用來構建疾病模型”。
根據已有技術，利用患者自身的皮膚細胞(skin cell)、血細胞等成體細胞進行“重編程”，就可以培育出誘導多能干細胞。與胚胎干細胞一樣，誘導多能干細胞可以分化為多種成體干細胞，具有分化成各種體細胞的潛能。“如果能使得患者的誘導多能干細胞分化出正常的造血干細胞，并移植回地貧患者體內，就能實現造血干細胞的自體移植。”牛曉華說。
基于這樣大膽的設想，孫筱放團隊培育出取自于地貧患者的誘導多能干細胞，利用的CRISPR/Cas9基因編輯技術，修復了誘導多能干細胞上HBB基因的CD41/42（-CTTT）突變，并保留了它的多能性和多分化能力。
研究人員證實，修復后的誘導多能干細胞分化的紅細胞中正常表達了HBB基因！也就是說，它能夠分化出正常的造血干細胞，并*終分化出紅細胞。
南方日報記者李秀婷通訊員白恬
■延伸
距離臨床運用還有很長一段路
據介紹，孫筱放團隊相關研究已發表在創刊逾百年的經典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上，受到了學術界的關注。
這一方法是否同樣也為其他基因缺陷的遺傳病提供了思路？牛曉華給出肯定的回答。一旦該模式地貧臨床治療獲得突破，其他單基因遺傳病的治療也會很快突破。
雖然這一成果使得β型地貧患者實現自體造血干細胞移植成為了可能，但孫筱放強調，目前想要通過這種技術臨床治療β型地貧仍有許多瓶頸，“運用于臨床還有很長一段路要走”。
“從實驗室走向臨床的難題是在誘導多能干細胞的過程中，如何保證細胞基因組的穩定性。”她介紹。此外，誘導多能干細胞分化出的造血干細胞與正常的造血干細胞仍有一定的差距。
配型難費用貴
異體移植成奢望
研究團隊為廣醫三院廣東省產科重大疾病重點實驗室和廣東省高校生殖與遺傳重點實驗室。團隊帶頭人孫筱放介紹，β型地中海貧血源于HBB這一基因的突變，在中國*常見的HBB突變有三種基因型，其中CD41/42（-CTTT）是兩廣地區*常見的突變類型。
HBB基因的突變帶來了β血紅蛋白合成缺陷，*終導致患者自身難以合成紅細胞，引發貧血。因為缺少紅細胞，地中海貧血患者會出現發育障礙、器官功能障礙等臨床癥狀，如果不及時治療，會導致死亡。“地貧的諸多癥狀，在新生兒出生的半年后就會逐步顯現，如果不進行干預，孩子往往活不過一歲。”孫筱放說。
地貧治療目前只有兩種治療方法，其中就是通過不斷地輸血，給患者補充紅細胞，用以維持生命。“一方面患者每兩周就需要經歷一次幾乎全身性的換血，一旦停止就會危及生命；另一方面，長期輸血會給患兒家庭帶來巨大的經濟負擔。”該研究主要負責人、廣醫三院廣東省產科重大疾病重點實驗室副研究員牛曉華說，更重要的是，輸血補充紅細胞的治療方法，只能治標，不能治本。
目前臨床上的根治方法是將正常人的造血干細胞移植給地貧患者，使患者能夠誘導分化出足夠的紅細胞。然而，造血干細胞配型的概率非常低，據統計，異體基因配型成功的概率在三萬分到一百萬分之間。
目前，造血干細胞能完全匹配的供體，大多只出現在有血緣關系的父母親和兄弟姐妹中。再加上費用高達50萬元左右，造血干細胞移植對于大多數地貧患者而言是一種奢望。
培育患者成體細胞
自身產生正常造血干細胞
孫筱放團隊多年來致力于干細胞和地貧的研究，試圖解決地貧患者造血干細胞來源問題。他們設想，能否對地貧患者的基因缺陷進行修復，使得地貧患者自身能夠分化出正常的造血干細胞。
牛曉華介紹，在實驗中，他們采用了誘導多能干細胞進行基因修復。“相比于胚胎干細胞，誘導多能干細胞不會產生倫理問題，而且很可能不會引發免疫反應，也非常適合用來構建疾病模型”。
根據已有技術，利用患者自身的皮膚細胞(skin cell)、血細胞等成體細胞進行“重編程”，就可以培育出誘導多能干細胞。與胚胎干細胞一樣，誘導多能干細胞可以分化為多種成體干細胞，具有分化成各種體細胞的潛能。“如果能使得患者的誘導多能干細胞分化出正常的造血干細胞，并移植回地貧患者體內，就能實現造血干細胞的自體移植。”牛曉華說。
基于這樣大膽的設想，孫筱放團隊培育出取自于地貧患者的誘導多能干細胞，利用的CRISPR/Cas9基因編輯技術，修復了誘導多能干細胞上HBB基因的CD41/42（-CTTT）突變，并保留了它的多能性和多分化能力。
研究人員證實，修復后的誘導多能干細胞分化的紅細胞中正常表達了HBB基因！也就是說，它能夠分化出正常的造血干細胞，并*終分化出紅細胞。
南方日報記者李秀婷通訊員白恬
■延伸
距離臨床運用還有很長一段路
據介紹，孫筱放團隊相關研究已發表在創刊逾百年的經典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上，受到了學術界的關注。
這一方法是否同樣也為其他基因缺陷的遺傳病提供了思路？牛曉華給出肯定的回答。一旦該模式地貧臨床治療獲得突破，其他單基因遺傳病的治療也會很快突破。
雖然這一成果使得β型地貧患者實現自體造血干細胞移植成為了可能，但孫筱放強調，目前想要通過這種技術臨床治療β型地貧仍有許多瓶頸，“運用于臨床還有很長一段路要走”。
“從實驗室走向臨床的難題是在誘導多能干細胞的過程中，如何保證細胞基因組的穩定性。”她介紹。此外，誘導多能干細胞分化出的造血干細胞與正常的造血干細胞仍有一定的差距。
