中國科大等發現 NLRP3 炎癥小體特異性抑制劑

近日，中國科學技術大學生命科學學院、醫學中心和中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室，與廈門大學、中科院強磁場科學中心合作，發現一個 NLRP3 炎癥小體特異性抑制劑 CY-09。相關研究成果以 Identification of a selective ａnd direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders 為題，在線發表在 J Exp Med 上。 　　NLRP3 炎癥小體是由胞內固有免疫受體 NLRP3、接頭蛋白 ASC 和蛋白酶 caspase- 1 作為核心組成的多蛋白復合物，該復合物組裝能夠誘導促炎因子 IL-1b 和 IL-18 等的成熟和分泌，從而促進炎癥反應發生。NLRP3 炎癥小體活化與多種人類重大疾病的發生關系密切。NLRP3 自身突變導致一類自身炎癥性疾病，包括家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、穆 - 韋二氏綜合征(MWS) 和慢性幼兒性神經皮膚關節綜合征 (CINCA)。此外，NLRP3 炎癥小體能夠被各種異常代謝產物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結晶、尿酸結晶、β- 淀粉樣蛋白等激活，所以 NLRP3 炎癥小體在 2 型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、神經退行性疾病、多發性硬化癥等疾病的發生中起重要作用。因此，NLRP3 炎癥小體是上述疾病重要的候選干預靶點。

盡管 NLRP3 炎癥小體參與多種人類重大疾病的發生過程，但目前還沒有靶向 NLRP3 炎癥小體的臨床藥物，靶向 NLRP3 本身的特異性抑制劑的發現受到學術界和工業界的極大關注。盡管已有多個小分子被報道可抑制 NLRP3 炎癥小體活化，但這些小分子要么靶向 NLRP3 的上游信號，要么可抑制其它炎癥信號通路或者其它炎癥小體的活化，并不能特異性抑制 NLRP3 炎癥小體活化。實際上，只有靶向 NLRP3 本身才能夠特異性抑制 NLRP3 炎癥小體的活化。

研究人員通過前期篩選和后續研究，鑒定了一種名為 CY-09 的化合物可以直接靶向 NLRP3 蛋白，從而抑制 NLRP3 炎癥小體組裝和后續的 IL-1b 產生。CY-09 可直接結合到 NLRP3 蛋白的 ATP 結合區域，從而抑制其 ATP 水解活性，繼而抑制其多聚化和后續炎癥小體復合物的組裝。CY-09 特異性抑制 NLRP3 炎癥小體活化，對其它的炎癥小體或者 NF-kB 等促炎信號通路的活化沒有影響，說明 CY-09 為 NLRP3 的特異性抑制劑。

研究人員評估了 CY-09 在 NLRP3 相關的炎癥型疾病動物模型中的疾病治療效果。在穆 - 韋二氏綜合征 (MWS) 動物模型中，CY-09 可以有效抑制 NLRP3 突變導致的小鼠死亡，維持小鼠的生存。在 2 型糖尿病小鼠中，CY-09 可逆轉糖尿病的發生，起到減輕體重、降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。該項研究的科學意義在于：（1）證明 NLRP3 本身可以作為小分子藥物的靶標；（2）表明 CY-09 及其類似物可作為 NLRP3 相關炎癥性疾病的候選藥物；（3）提示靶向 NLRP3 炎癥小體的抗炎治療有可能作為新的 2 型糖尿病干預策略。