YD277 部分通過激活內質網應激通路抑制三陰性乳腺癌示意圖

近日，中國科學院昆明動物研究所腫瘤生物學學科組陳策實團隊與美國德克薩斯大學、南方醫科大學附屬上海奉賢區中心醫院開展合作研究，發現小分子化合物 YD277 通過激活內質網應激抑制三陰性乳腺癌。該研究首次報道了來源于 ML264 的一個衍生物 YD277 通過激活 IRE1a 信號通路，調控一些細胞周期以及凋亡相關蛋白的表達，明顯抑制人 TNBC 細胞的生長，誘導癌細胞凋亡。研究成果在線發表在 Theranostics 上。

乳癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴重危害著女性身心健康。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，患者在傳統的手術、化療、放療后治療效果不佳，易出現復發和轉移，因此目前急需尋找新的治療靶點和有效藥物來提高 TNBC 患者的生存率。

前期大量研究結果表明，轉錄因子 KLF5 是三陰性乳腺癌一個有效的治療靶點，因此，昆明動物所陳策實團隊與美國德克薩斯大學醫學部周嘉團隊、南方醫科大學附屬上海奉賢區中心醫院馮景團隊展開合作研究，以在大腸癌中能夠抑制 KLF5 的小分子化合物 ML264 為先導化合物，設計合成多個新型衍生物。通過篩選這些衍生物發現，YD277 能夠有效抑制 TNBC 細胞的體外存活。進一步研究發現，YD277 能夠顯著抑制 TNBC 的細胞增殖，將細胞周期阻滯在 G1/ S 期并誘導細胞發生凋亡并不依賴于對 KLF5 的抑制作用。YD277 能顯著誘導 p21、p27 表達，激活 Caspase-3、-7、-9，PARP 的切割，并抑制 Cyclin D1、Bcl2、Bclxl 等蛋白的表達水平。在作用機制解析方面，研究發現 YD277 誘導 IRE1a 表達導致內質網應激信號通路的激活非常關鍵，阻斷 IRE1a 表達后 YD277 的抗癌效果大大減弱。*后，動物體內實驗表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生長，無明顯毒副作用。