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利用抗CRISPR蛋白顯著降低CRISPR-Cas9脫靶效應
點擊次數：211 發布時間：2017/7/17
如今有研究證實病毒進化出的反制措施，即被稱作抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR）的抑制性蛋白，能夠被用來改進作為一種基因治療工具的CRISPR-Cas9，從而降低可能導致不良副作用的脫靶基因編輯。
在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校和加州大學舊金山分校的研究人員證實*近發現的抗CRISPR蛋白降低脫靶效應多達4倍，就像一種切斷開關那樣讓CRISPR-Cas9完成它的任務之后失去功能。相關研究結果發表在2017年7月12日的Science Advances期刊上，論文標題為“Disabling Cas9 by an anti-CRISPR DNA mimic”。論文通信作者為加州大學伯克利分校創新基因組學研究所研究員Jacob Corn博士和來自加州大學伯克利分校的作為CRISPR-Cas9基因編輯發明人的Jennifer A. Doudna。
在這項研究中，這些研究人員讓CRISPR-Cas9分子利用向導RNA（gRNA）發現、切割和替換導致鐮狀細胞疾病的血紅蛋白編碼基因突變體。他們證實一種被稱作AcrIIA4的特定抗CRISPR蛋白將這種CRISPR-Cas9分子的脫靶效應降低4倍。它在做到這一點的同時不會顯著地降低想要的在靶基因編輯。
論文共同作者、加州大學伯克利分校Corn實驗室博士后研究員Jiyung Jenny Shin說，“由于存在脫靶基因編輯，意料之外的突變就能夠產生，但是我們的論文像很多其他的論文一樣證實能夠對脫靶效應加以調整，而且這一點并不像人們可能所認為的那樣如此嚴重。”
在針對人細胞體外培養物開展的實驗中，Shin發現運送CRISPR-Cas9，隨后在幾小時后運送這種抗CRISPR蛋白是*為有效的方法來降低脫靶效應。這種蛋白模擬DNA的作用，將切割雙鏈DNA的Cas9據為已用，從而阻止切割進一步發生。
Shin說，“相比于在靶效應，抗CRISPR蛋白即便在有效的CRISPR作用6個小時之后加入也會降低脫靶效應2倍以上。在治療上，可能先用CRISPR治療一名患者，隨后利用抗CRISPR蛋白治療這名患者，就可降低脫靶效應。”
論文共同作者、之前發現了AcrIIA4的美國加州大學舊金山分校研究員Joseph Bondy-Denomy預計這些抗CRISPR蛋白會變成CRISPR基因療法的一個標準部分。Bondy-Denomy說，“比如，這種Cas9抑制劑（即AcrIIA4）能夠與Cas9編碼在相同的DN段中，在基因編輯完成之后，準確地定時關閉Cas9產生，而不會讓Cas9在細胞中停留而冒險產生脫靶效應。
