圖：獼猴大腦發育和老化過程中腦特異性 lncRNAs 表達的動態變化特征和功能的解析

近日，中國科學院昆明動物研究所李家立、胡新天和鄭永唐課題組與中國科學技術大學生命科學學院汪香婷課題組、武漢生命之美生物科技公司合作，揭示了長鏈非編碼 RNAs 在靈長類大腦發育和老化過程中表達動態變化和作用。該研究成果以 Annotation ａnd cluster analysis of spatiotemporal- ａnd sex-related lncRNA expression in Rhesus macaque brain 為題，于 7 月 7 日在線發表在《基因組研究》（Genome Research）上。

大腦發育和老化過程十分復雜，涉及遺傳、年齡和環境等多個因素的調控和影響，其中由年齡和環境等主要因素導致的表觀遺傳調控的變化被認為是重要環節�；�因組中大約 90%DNA 都具有轉錄活性，這當中僅有 1.5% 的基因具有編碼蛋白質的功能，而大部分是不具有編碼蛋白質功能的，其中就包括長鏈非編碼 RNAs （lncRNAs）。近年來，越來越多的研究證據揭示 lncRNAs 介導的表觀遺傳調控在機體的許多生命過程和疾病的發生和發展過程中發揮重要的作用。研究表明 lncRNAs 介導的調控作用主要是通過作為架構分子與靶分子結合改變染色質構象以及影響 mRNAs 穩定和翻譯等方式實現的。盡管已有研究發現，lncRNAs 在哺乳動物腦內神經元中呈現非常豐富的表達和變化，但是對其在神經元中的功能，特別是靈長類動物大腦發育和老化過程中表達變化和功能的認識仍然未知。

為此，李家立課題組及其合作者以中國獼猴作為對象，通過 RNA-seq 和 CAGE-seq 深度測序及分析，同時結合原位雜交與原代神經元系統的功能驗證等一系列實驗方法和手段，成功地解析了在中國獼猴大腦發育和老化過程中的動態變化特征。研究發現，大腦特異性 lncRNAs 呈現出高度的區域、性別和年齡表達差異性；依據這些表達差異性，總共發現 18 個不同的 lncRNAs 和 14 個不同的 mRNAs 表達模塊式。相對于 mRNAs 的表達變化特征，獼猴腦特異性 lncRNAs 的表達性狀在發育和老化過程中呈現出更高的動態變化特征。在此基礎上，利用 CAGE-seq 對 lncRNA 和 mRNA 啟動子區域進行測序和分析，發現 lncRNAs 的啟動子區域變化比 mRNA 呈現出更明顯的性別差異和時空變化性狀。進一步研究發現，lncRNAs 和 mRNAs 之間存在多重的正相關和負相關調控關系，其中在大腦皮層區域特異性表達的 lncRNAs 和 mRNAs 之間負相關的調控關系對發育和老化過程中大腦皮層的結構和神經元功能變化具有重要的調控作用。以上研究結果為進一步認識和理解靈長類動物復雜的大腦結構和高級認知功能的表觀調控基礎提供了新的實驗依據，也為進一步探索與腦發育和衰老相關的神經系統疾病的發病機理和治療新靶點提供了新的研究方向。