圖中紅色為小鼠腸道細胞，藍色為細胞核，綠色為核內的轉錄因子 Hnf4a。研究人員發現在小鼠和魚體內，微生物會抑制 Hnf4a 蛋白活性，進而引發腸道疾病。

科研試劑廠家-齊一生物

日前，來自杜克大學的*新研究發現，腸道微生物可以通過操控動物細胞的分子機制來控制宿主，激活保持機體健康或引發疾病的基因表達模式。據悉，這項研究在斑馬魚和小鼠細胞中進行，其研究結果對人類的炎性腸病具有重大意義，例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎。研究結果發表在 Genome Research 雜志上。

我們知道，所有的動物，從海綿到人類，都是在一個充滿微生物的世界中進化而來。這些微生物如今覆蓋著我們機體的表層，就像組織和器官一樣，也是我們機體的一部分。它們培養了我們的免疫系統，調節我們的代謝，甚至影響我們的行為。

這項研究的資深作者、杜克大學醫學院分子遺傳學和微生物學助理教授 John F. Rawls 博士說：“研究結果說明，我們基因組中古老的部分以及與微生物古老的互作關系都與現代人類疾病相關。”

科學家們近年來已經揭示了人體內數萬億細菌、病毒和真菌間（這些被統稱為微生物組）的豐富聯系以及從厭食癥到糖尿病的一系列人類疾病。但是 Rawls 認為，關于這些微生物是如何影響人類和其他動物的健康并引發疾病，我們在這方面的認知還知之甚少。

Rawls 利用所謂的“進化保守性”方法鑒定遠親動物的遺傳基礎，這些也可能與人類健康相關。本研究中，Rawls 通過分析基因組中某個時期或組織中調控基因活性的特定區域研究了微生物組對于動物基因組的影響。其中一些區域的 DNA 鏈保持了緊密線圈狀，將 DNA 隱藏起來，無法接觸遺傳密碼翻譯機制。另一些增強子區域會募集轉錄因子到某個基因周圍的特定位置，并激活該基因。

Rawls 實驗室的研究生 James M. Davison 在兩組小鼠中比較了這些基因區域，一組小鼠是無菌培養，另一組小鼠腹部注射了微生物。他發現，在微生物存在情況下，大量增強子會有不同反應。進一步研究發現，這些元件會結合一種稱作 Hnf4a 的蛋白，該蛋白是一種古老的動物轉錄因子，曾有研究發現該蛋白與一系列人類疾病相關，包括炎性腸病、肥胖和糖尿病。

通過對比不同動物種類間的基因序列，包括人類、小鼠和斑馬魚，Davison 發現在進化過程中，Hnf4a 蛋白可以阻止微生物引發炎癥性腸病，進一步研究發現微生物會使小鼠和斑馬魚中部分 Hnf4a 失活，破壞該蛋白的保護作用。當 Hnf4a 完全失活后，微生物激活動物體內與炎癥性腸病相關的基因表達模式。

“我們發現微生物在一個轉錄因子上發揮了前所未有的影響，該轉錄因子在動物中具有古老和有趣的作用，同時也明確與人類疾病相關。” Davison 說，“我們在斑馬魚和小鼠體內也發現了類似的影響，說明這是宿主菌群互作的共有特性，可能在我們共同脊椎動物祖先中也存在。”

研究人員目前仍然不清楚微生物是如何使 Hnf4a 蛋白失活，但是他們做出了一系列假設。例如，微生物可能阻擋了蛋白與 DNA 的結合位點，或者通過對蛋白進行修飾使蛋白的 DNA 結合活性喪失。他們也不知道某些特殊的菌群是否比其他菌群更容易控制。Rawls 認為如果能將這些問題弄清楚，可能會發現新的微生物或藥物治療策略來恢復 Hnf4a 保護人類健康的能力。