為了與周圍微環境進行聯系，腫瘤細胞會主動釋放大量的胞外囊泡（EVs），包括外泌體、微泡（MV）或微粒、以及凋亡小體。這些由腫瘤釋放的 EV，在腫瘤患者的體液中是非常豐富的，它們在促進腫瘤生長和進展中起到了關鍵作用。例如，NCI-H460 腫瘤細胞系釋放含有 EMMPRIN（一種在腫瘤細胞內高表達的跨膜糖蛋白）的 MV，MV 包裹的 EMMPRIN 通過促進成纖維細胞中的基質金屬蛋白酶的表達，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。腫瘤細胞外泌體還可以遞送有活性的 Wnt 蛋白以調節靶細胞 b -catenin 相關的基因表達。腫瘤細胞釋放含有 P - 選擇素糖蛋白配體 1（P-selectin glycoprotein ligand 1 ）的微粒會加速體內血栓的形成，這樣通過靶向 P - 選擇蛋白糖蛋白配體 1，研究人員就能夠預防血栓的形成。雖然這些研究有阻止腫瘤細胞轉移潛力，但是腫瘤細胞有活性的外泌體是如何被分泌的機制仍然不清楚。之前的研究表明在腫瘤發生期間外泌體的活性會增加，但是在此過程中腫瘤細胞進行胞吐過程的分子機制需要進一步闡明。

1 月 9 日，Nature Communications 雜志發表了來自南京大學張辰宇、曾科課題組、南京中大學胡剛課題組以及美國佐治亞州立大學 Yuan Liu 課題組的研究成果，他們發現，丙酮酸激酶 M2 型（PKM2）——腫瘤細胞進行無氧糖酵解（被稱為 Warburg 效應）的關鍵酶，在促進外泌體從腫瘤細胞的釋放的過程中發揮關鍵作用。研究人員發現，磷酸化突觸體相關蛋白 23（SNAP-23）在腫瘤細胞中是 PKM2 的磷酸化底物，調控分泌顆�；虬�含外泌體的多泡體的停留和釋放。在外泌體分泌期間，磷酸化的 PKM2 會形成具有低丙酮酸激酶活性和高蛋白激酶活性的二聚體結構，然后與細胞膜附近的 SNAP-23 結合，導致 SNAP-23 的 95 位絲氨酸（Ser95）的磷酸化和腫瘤細胞外泌體釋放的上調。SNAP-23 的磷酸化突變體（Ser95 突變為 Ala95）的表達會顯著減少 PKM2 介導的外泌體釋放，而 SNAP-23 磷酸化模擬體（Ser95 突變為 Glu95）的表達會 rescue 由 PKM2 敲低造成的低水平外泌體的釋放量。由此研究人員得出結論，PKM2 的磷酸化和二聚體化，不僅可以轉換腫瘤細胞代謝從氧化磷酸化到無氧糖酵解，還可以通過直接磷酸化 SNAP 23 促進腫瘤細胞外泌體的分泌。

圖 1：PKM2 通過 SNAP23 促進外泌體的釋放

圖 2：PKM2 直接磷酸化 SNAP23 的 95 位絲氨酸位點

圖 3：SNAP23 的 Ser95 磷酸化促進外泌體的釋放

參考文獻：Wei Y, Wang D, Jin F, Bian Z, Li L, Liang H, Li M, Shi L, Pan C, Zhu D, Chen X, Hu G, Liu Y, Zhang CY, Zen K. Pyruvate kinase type M2 promotes tumour cell exosome release via phosphorylating synaptosome-associated protein 23. Nat Commun. 2017 Jan 9;8:14041.