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CRISPR揭示癌癥相關的Notch蛋白的含糖秘密
人體細胞中的蛋白質被不同類型的糖廣泛地裝飾，這種現象稱為糖基化。這些修飾極大地增加了蛋白質結構和功能的多樣性，影響蛋白質折疊的方式，它們的行為方式以及它們在細胞中的位置。將于9月22日發表在“生物化學雜志”上的新研究表明，一種罕見的糖基化類型深刻地影響了對人類發育和癌癥進展重要的蛋白質的功能。
蛋白質糖基化被稱為N-連接或O-連接，取決于糖是否分別連接到含氮或含氧位點。O-連接修飾通常涉及糖N-乙酰半乳糖胺與氨基酸絲氨酸或蘇氨酸連接，稱為“粘蛋白型”糖基化酶，因為它們通常存在于粘膜中的蛋白質中;與N-連接的糖一起，這些“規范”修飾修飾了數千種不同類型的蛋白質。
20多年來，Robert Haltiwanger的研究小組，現在在佐治亞大學，研究了更罕見的O-連接修飾類型：糖類葡萄糖或巖藻糖與絲氨酸或蘇氨酸的連接，這種修飾僅影響幾百種不同的類型蛋白質。其中一種蛋白質是Notch，一種對細胞發育和分化至關重要的信號傳導受體，在白血病，乳腺癌和前列腺癌等癌癥中失調。
“我們在Notch上發現這些糖的事實很有趣，因為Notch是一種非常重要的分子，”Haltiwanger說。“所以我們一直很好奇這些糖如何影響[Notch]的穩定性和活性。”
負責用葡萄糖和巖藻糖修飾Notch的酶稱為POFUT1和POGLUT1。由Hideyuki Takeuchi領導的Haltiwanger團隊想知道為什么POFUT1和POGLUT1將葡萄糖和巖藻糖附著在細胞中的Notch上。
如果你在沒有POFUT1或POGLUT1的情況下對一只蒼蠅或老鼠進行基因工程，Haltiwanger說，“你得到一只死蒼蠅或死老鼠。你徹底破壞了Notch途徑;如果您不添加這些糖，Notch功能不正常。這些年來一直有很多工作：為什么?什么是[糖]呢?“
Haltiwanger的新工作表明，巖藻糖和葡萄糖修飾作為質量控制標記，可以將Notch運輸到細胞膜的*終目的地。當研究人員使用CRISPR / Cas技術敲除細胞培養物中的POFUT1或POGLUT1時，細胞在細胞表面顯示出更少的Notch。當兩種酶被敲除時，Notch幾乎完全不存在。
使用其他生化方法，研究人員發現POFUT1和POGLUT1僅在以特定方式折疊后才將葡萄糖和巖藻糖附著在Notch的部分上。
“這就像是一張批準的印章，”Haltiwanger說道。“這部分折了嗎?熱潮，你把巖藻糖放在上面。并以某種方式告訴細胞：不要再亂用它了。不要管它。如果不添加糖，[Notch蛋白]會卡在內質網內，會降解，不會被分泌。“
知道這些糖對Notch活性至關重要，使得控制它們的酶POFUT1和POGLUT1成為癌癥治療的潛在靶點。根據Notch在特定癌癥中是否過度活躍或活動不足，操縱添加到Notch的糖可以幫助糾正失調。Haltiwanger的團隊目前正致力于尋找能夠抑制POFUT1和POGLUT1的化合物，從而阻止Notch嵌入細胞膜并發揮其信號功能。他們還試圖揭示葡萄糖和巖藻糖修飾如何協同作用以微調Notch活性的細節。
