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首次發現一種沉默失活X染色體基因的重要蛋白
麻省總醫院MGH的研究人員發現了一種結構蛋白在沉默失活X染色體中的重要作用。這一研究成果公布在Cell雜志上。
這項研究由麻省總醫院，霍華德休斯醫學研究所分子生物學系遺傳學及病理學教授李純慧（Lee, Jeannie T.）領導完成。李教授研究組研究方向為探討癌癥基因和后天環境的關系。
當哺乳動物染色體自身折疊，適應細胞核時，它們通常被組織成兩個“區室”——活躍的A區室含有許多活性轉錄的基因；不活躍的B區室含有少量轉錄的基因。每個區室還能進一步劃分為“拓撲相關區域”（TAD），其中的遺傳元件經常在TAD內相互作用，但很少在TAD之間很少相互作用。
X染色體失活是指在早期胚胎發育中，通過被稱為Xist的大RNA分子，染色體重構成為一種獨特的形狀。Xist在染色體上的延伸誘導它折疊成兩個大的結構域，然后合并成能抑制染色體基因轉錄的“無區室”結構。
為了研究可能調控X失活過程的蛋白質因子，研究人員分析了之前被發現能調節染色體構象的SMC家族結構蛋白。
之前的研究發現SMCHD1在失活的X染色體上高度富集，并且似乎對失活過程至關重要。為此研究人員在小鼠細胞中進行了實驗，首次證實SMCHD1的存在對于沉默失活X染色體上的大部分基因是必需的。
之后他們還發現SMCHD1的丟失阻止了Xist在染色體上的延伸，并且將名為S1和S2區室兩大結構域合并為典型的無區室休眠X結構。SMCHD1通過橋接S1和S2區室，誘導它們合并成阻止基因表達的構象。如果沒有這種蛋白質，這兩個區室仍然存在，失活染色體上還有約40％的基因能表達。
李教授指出，她的團隊希望進一步分析SMCHD1合并S1/S2區室的過程，以及疾病相關SMCHD1突變可能如何影響失活X構象和基因的過程。
“我們的發現還可用于重新激活失活的X染色體，用以治療某些疾病，如神經發育障礙Rett綜合征和CDKL5紊亂，但由于整個X重新激活可能會帶來不需要的副作用，因此我們研究的主要目標是特異性——一個或幾個特定的？？基因，人不是所有的X-基因。我們知道某些X染色體基因對SMCHD1的丟失特別敏感，所以在未來我們可以這種差異敏感性打開特定的基因。”
